2024年10月15日 星期二
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杜仲叶胶囊保健功能专业解读
2024-01-24 返回列表

编写单位:中国中医科学院中药研究所

A.1 杜仲叶胶囊的产品配方及保健功能

杜仲叶胶囊的产品配方为杜仲叶,以专用设备提取杜仲叶的有效活性成分,运用现代先进工艺制成规格为0.334g/粒的杜仲叶胶囊。杜仲叶作为中药材收载于《中华人民共和国药典》2020 版,功能与主治为补肝肾、强筋骨,用于肝肾不足,头晕目眩,腰膝酸痛,筋骨痿软。化学成分主要有苯丙素类、木脂素类、环烯醚萜类、酚酸类、黄酮类、多糖类等,现代药理研究具有抗氧化,延缓衰老,降压,降脂,降糖,抗癌,抗骨质疏松,神经保护,抗菌抗病毒,抗炎,增强机体免疫功能等作用。《中华人民共和国药典》确定以苯丙素类化合物中的绿原酸为杜仲叶的质量控制指标,含绿原酸(C16 H18 O9)不得少于 0.080% 。杜仲叶胶囊的绿原酸含量大于等于1216mg/100g 。

杜仲叶胶囊基于产品配方的中医传统功效和现代药理研究,具有调节机体功能,维持改善机体健康状态,降低疾病发生风险因素的作用。在保健食品可申报的27项保健功能中,杜仲叶胶囊基于配方的中医传统功效和现代药理研究的多方面作用,可申报缓解体力疲劳/抗疲劳、辅助降血压、增加骨密度、增强免疫力等,杜仲叶胶囊选择申报增强免疫力的保健功能,并获得原国家食品药品监督管理总局批准,批准文号为国食健字G20070052。

A.2 杜仲叶胶囊的产品配方中医传统功效

杜仲叶是杜仲科植物杜仲 Eucommia ulmoides Oliv.的干燥叶。张康健、苏印泉等专家学者在调查中发现,我国杜仲产区自古有杜仲叶泡酒、泡茶的习惯,四川文山羌族“杜仲嫩叶熬粥”代代相传。国家卫生健康委员会 国家市场监督管理总局发布的关于“党参等9种新增按照传统既是食品又是中药材的物质公告(2023年 第9号)”,将杜仲叶纳入按照传统既是食品又是中药材的物质目录,说明杜仲叶无毒副作用。杜仲叶与杜仲皮药理作用类似,杜仲叶中绿原酸等酚酸类成分含量显著高于杜仲其它组织和部位。《中国药膳大辞典》所载7000多首方剂中,使用频次超过100次的中药有26味,杜仲位列其中。

《神农本草经》中记载杜仲“主腰脊痛,补中,益精气,坚筋骨,强智┉久服轻身,耐老”;《本草图经》记载杜仲“初生叶嫩时采食,主风毒,脚气,及久积,风冷,肠痔下血。亦宜干末作汤。谓之木绵芽。花、实苦涩,亦堪入药。木作屐,亦主益脚”。唐代《药性论》中记载杜仲“能治肾冷膂腰痛也。腰病人虚而身强直,风也,腰不利加而用之”。元代《本草发挥》“其用壮筋骨,及足弱无力以行”。明代《本草真诠》“能益肾精,补腰膝,神功┉”。明代《景岳全书》云:“补中强志,壮肾填精,腰痛殊功,足痛立效”。清代《本草分经》云:“润肝燥补肝虚又兼补肾,能使筋骨相着,补腰膝”。陶弘景《名医别录》在《神农本草经》的基础上,第一次明确记载杜仲以皮入药,延续至今。文曰:杜仲“甘、温,无毒。主脚中酸疼,不欲践地。一名思仲,一名木绵。生上虞山谷及上党、汉中。二月、五月、六月、九月采皮”。明代李时珍考古证今,对杜仲的药性理论提出了深刻的见解。认为:“杜仲古方只知滋肾,唯王好古言是肝经气分药,润肝燥,补肝虚,发昔人所未发也。”还进一步阐述其药理:“盖肝主筋,肾生骨。肾充则骨强,肝充则筋健。屈伸利用,皆属于筋。杜仲色紫而润,味甘微辛,其气温平。甘温能补,微辛能润,故能入肝而补肾,子能令母实也。”对于古方常把杜仲与酒并用的特点,李时珍指出:“杜仲能治腰膝痛,以酒行之,则为效容易矣”。杜仲功效及主治的沿革见表A.1。

综合上述,根据历代医药典籍,杜仲叶胶囊的产品配方性辛温,归肝、肾经,具有补肝肾,强筋骨的功效。中医传统理论认为:肝主筋,肾主骨,肝充则筋健,肾充则骨强。肾中阳气不足,温煦失职,则机体会出现腰膝酸冷,形寒肢冷、精神萎靡、倦怠乏力、小便余沥、夜尿多等证状,男性还会出现肾虚腰疼、性欲下降、阳痿、早泄、遗精等表现。通过补肝肾之阴血和阳气,使肝肾之阴充足,阳气充盛,温煦和卫外功能增强,使筋骨得以强健。

表A.1 杜仲功效及主治的沿革

本草专著

功效与主治记载

汉《神农本草经》

主腰脊痛。补中,益精气,坚筋骨,强志。除阴下痒湿,小便余沥。久服轻身,耐老

南北朝《本草经集注》

治腰脊痛,脚中酸疼痛,不欲践地。补中,益精气,坚筋骨,强志,除阴下痒湿,小便余沥。久服轻身,耐老

唐《新修本草》

主腰脊痛。补中,益精气,坚筋骨,强志。除阴下痒湿,小便余沥,脚中酸疼痛,不欲践地。久服轻身,耐老

五代《蜀本草》

主腰脊痛。补中,益精气,坚筋骨,强志。除阴下痒湿,小便余沥。腰中酸疼,不欲践地。久服轻身,耐老

宋《开宝本草》

主腰脊痛,补中,益精气,坚筋骨,强志,除阴下痒湿,小便余沥。脚中酸疼痛,不欲践地,久服轻身,耐老

元《汤液本草》

主腰脊痛。补中、益精气,坚筋骨,强志。除阴下湿痒,小便余沥,脚中酸疼,不欲践地。久服轻身,耐老

明《本草纲目》

腰膝痛。补中益精气,坚筋骨,强志。除阴下痒湿,小便余沥。久服,轻身耐老(《神农本草经》)。脚中酸疼,不欲践地(《名医别录》)人虚而身强直,风也。腰不利,加而用之(甄权)。能使筋骨相着(李杲)。润肝燥,补肝经风虚(好古)

清《本草通玄》

补肾,则精充而骨髓坚强;益肝,则筋壮而屈伸利用,故腰膝酸疼,脊中挛痛者需之。又主阴下湿痒、小便余沥,皆补力之驯致者也


A.3 杜仲叶胶囊的产品配方化学成分和药理研究

杜仲叶的化学成分主要有苯丙素类、木脂素类、环烯醚萜类、酚酸类、黄酮类、多糖类等六大类,每类中分别含有多种化合物,这些化合物分别具有抗氧化,延缓衰老,降压,降脂,降糖,抗癌,抗骨质疏松,神经保护,抗菌抗病毒,抗炎,增强机体免疫功能等作用。

A.3.1 苯丙素类

目前,在杜仲叶中共鉴定出16种苯丙素类化合物,分别是绿原酸、连翘苷、杜仲脂素A、(+)-表松脂素、橄榄素-4'4-二葡萄糖苷、(+)-松脂醇-二O-β-D-葡萄糖苷、橄榄素-4'-葡萄苷、咖啡酸乙酯、松柏苷、咖啡酸、3-咖啡酰奎尼酸甲酯、红二羟基二氢二针叶醇、(+)-环橄榄树脂素、8’-甲氧基橄榄、8-甲氧基中烯醇和8-羟基中烯醇等。下面简要介绍绿原酸、连翘苷的药理研究。

A.3.1.1 绿原酸

绿原酸是一种多酚类化合物,由一分子咖啡酸(caffeic acid)和一分子奎尼(quinic acid)缩合脱水而成,是植物在有氧呼吸过程中经磷酸戊糖途径(HMS)的中间产物合成的一种苯丙素类物质。绿原酸具有多种生物药理活性,包括降血脂、降血压、降血糖、抗菌抗病毒、保护心血管、抗肿瘤、清除自由基、抗氧化以及增强免疫力等。

A.3.1.1.1 增强抗炎免疫功能

众多研究表明,绿原酸具有明显的抗炎活性。2006年,DOS SANTOS等(A.6.1)在角叉菜胶致大鼠足跖肿胀炎症模型上首次报道了绿原酸具有抗炎活性。绿原酸及其异构体可通过清除细胞内ROS,抑制p38级联磷酸化和上调核因子κB信号通路来抑制白介素-8的产生,从而起到抗炎作用(A.6.2~A.6.3)。在硫酸葡聚糖诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型中,发现绿原酸是通过调控丝裂原活化蛋白激酶/ERK/c-Jun氨基末端激酶信号通路来降低组织的炎症反应(A.6.4)。此外,绿原酸可以减轻慢性肾小球肾炎大鼠肾组织病理损伤,升高外周血CD4+T淋巴细胞比例、血清IL-10水平,降低24h尿蛋白含量、Scr及BUN水平、肾组织IgG沉积的免疫荧光相对强度、CD8+T淋巴细胞比例、血清TNF-α及IFN-γ水平、肾组织cGAS及STING蛋白表达,表明绿原酸可抑制炎症反应,减轻CGN大鼠肾组织IgG沉积,影响T淋巴细胞而调节免疫,最终改善其肾功能(A.6.5)。张文静等(A.6.6)应用绿原酸治疗大鼠糖尿病肾病,结果发现绿原酸可保护糖尿病肾病大鼠肾功能,减轻肾组织炎症,抑制细胞凋亡。同时,绿原酸可显著降低尼古丁导致的小鼠气道炎症损伤、降低炎症相关蛋白表达,其作用机制可能与调控炎症有关(A.6.7)。

A.3.1.1.2 降血脂

雷燕妮等(A.6.8)发现杜仲叶多糖和绿原酸能降低高脂小鼠血脂水平、调节肝脏中脂质代谢的作用,并能有效调节高血脂小鼠的血脂代谢水平,具有良好的降血脂作用。WANG等(A.6.9)喂食高脂饮食小鼠,用绿原酸治疗6周,结果表明,给予绿原酸可显著降低小鼠的体重,降低血浆中的脂质水平,并改变脂肪组织中脂肪生成和脂肪分解相关基因的mRNA表达。

A.3.1.1.3 降血压

绿原酸可改善粪肠球菌引起的高血压和肾损伤,其可能通过抑制E.faecalis生长和抑制α-ENaC通道活性及表达来改善钠潴留从而协同发挥降压作用(A.6.10)。另有研究表明,喂食杜仲叶绿原酸可导致SHR大鼠血管尾动脉收缩压和舒张压的逐步降低,心脏和肝脏的比重显著下降,与血管相关的功能因子AngII、ALD、ET-1显著降低,且NO水平显著提高(A.6.11)。以上研究均表明,绿原酸具有明显的降血压作用。

A.3.1.1.4 降血糖

曾桥等(A.6.12)采用超声波辅助法和高效液相色谱法从杜仲叶茯砖茶中提取绿原酸,并研究其降血糖功能。结果得出,绿原酸可抑制对α-胰淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性,且绿原酸浓度与抑制作用呈正相关。作为人类食品和饮料中常用的多酚类化合物,绿原酸具有成为治疗糖尿病及相关并发症的功能性食品成分和药物的潜力(A.6.13)。

A.3.1.1.5 抗氧化

绿原酸是一种有效的酚型抗氧化剂,其抗氧化能力要强于咖啡酸、对羟苯酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羟基茵香醚(BHA)和生育酚。绿原酸之所以有抗氧化作用,是因为它含有一定量的R-OH基,能形成具有抗氧化作用的氢自由基,以消除羟基自由基和超氧阴离子等自由基的活性,从而保护组织免受氧化作用的损害。同时,研究发现,绿原酸可以抑制黄嘌呤氧化酶的活性,减少体内氧自由基的产生,并通过上调抗氧化酶的活性来降低体内脂质过氧化水平(A.6.14)。LU等(A.6.15)研究显示绿原酸的抗氧化活性很强,其清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基的活性是维生素C和E的2~3倍,清除超氧阴离子自由基的活性是维生素C和E的10~30倍。

A.3.1.1.6 清除自由基

绿原酸及其衍生物具有比抗坏血酸、咖啡酸和生育酚(维生素E)更强的自由基清除效果,可有效清除DPPH自由基、羟基自由基和超氧阴离子自由基,还可抑制低密度脂蛋白的氧化。绿原酸对有效地清除体内自由基、维持机体细胞正常的结构和功能、防止和延缓肿瘤突变和衰老等现象的发生具有重要作用。

A.3.1.1.7 保护心血管

绿原酸作为一种自由基清除剂及抗氧化剂已被大量的试验证明,绿原酸的这种生物活性对心血管系统能产生保护作用。

绿原酸通过清除氧自由基和抗脂质过氧化作用,增加血液中钾离子浓度,降低血液中甘油三酯和胆固醇水平,保护血管内皮细胞,从而对心血管系统发挥有效的保护作用。异绿原酸B对凝血酶的生物合成和过氧化氢诱导的内皮素细胞损伤有较强的抑制作用,并能促进大鼠前列腺素的释放和抗血小板凝集。研究发现,绿原酸可通过抑制脂质过氧化和基质金属蛋白酶活性,减轻脑梗死和血脑屏障及脑水肿,显著抑制脑损伤(A.6.16)。另外,异绿原酸B对血小板血栓素的生物合成和氢过氧化物诱发的内皮素细胞损伤有极强的抑制作用。炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α可导致心肌细胞肥大、心肌收缩力异常、心肌细胞凋亡,而绿原酸通过抑制心肌细胞中炎症因子的表达来保护心肌(A.6.17)。

A.3.1.1.8 抗菌和抗病毒

在抑菌活性方面,绿原酸具有广谱抗菌活性,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、酵母、黑曲霉、枯草芽孢杆菌均有一定的抑制作用,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌均有良好的耐药活性(A.6.18)。研究发现,绿原酸可以破坏铜绿假单胞菌和烟曲霉的生物膜,并对嗜麦芽寡养单胞菌的包膜合成有明显的抑制作用,影响这些菌株的正常生长,达到抑菌效果(A.6.19)。

另有研究表明,绿原酸对甲型流感病毒FM1株、单纯疱疹病毒、病毒性心肌炎、疱疹病毒、腺病毒等具有显著的体外阻断和抑制作用(A.6.20)。此外,绿原酸对呼吸道合胞病毒有明显的抑制作用,与甘草配伍时具有协同作用,可以增强体外抗呼吸道合胞病毒作用(A.6.21)。

A.3.1.1.9 抗肿瘤

在抗癌方面,绿原酸对结直肠癌、肝癌、喉癌、肺癌、结肠癌等均有显著的抑制作用,被认为是一种有效的抗癌化学保护剂。绿原酸还可以降低致癌物在肝脏中的利用率和转运,达到抗癌的效果。由于肿瘤肝细胞的侵袭,其无限增殖和转移是恶性肿瘤细胞形成和扩散的最关键步骤,而绿原酸对肿瘤肝细胞具有一定的抑制作用。与此同时,绿原酸对人肺癌A549细胞的增殖也有一定的抑制作用。采用四氮唑法检测绿原酸对肺癌细胞增殖的影响。流式细胞术观察细胞凋亡率。结果表明,绿原酸可以抑制A549细胞的增殖和转移,促进细胞凋亡(A.6.22)。将对数生长期的CT26结肠癌细胞接种于小鼠,用绿原酸进行干预。从肿瘤抑制率和病理切片发现,绿原酸对CT26结肠癌异种移植亦有显著抑制作用(A.6.23)。此外,绿原酸在体外以剂量依赖的方式抑制HCT116和HT29结肠癌细胞的生长,诱导细胞周期阻滞在S期,并抑制两种细胞类型中细胞外信号相关激酶的激活(A.6.24)。

A.3.1.2 连翘苷

A.3.1.2.1 抗炎

连翘苷对LPS诱导的巨噬细胞细胞分泌NO、TNF-α和IL-6具有抑制作用,且在LPS诱导的急性肺损伤模型中显示出良好的体内抗炎活性(A.6.25)。并且连翘苷可以通过抑制NLRP3通路激活,抑制炎症反应,改善急性胸膜炎引起的肺损伤(A.6.26)。连翘苷可通过下调MAPK/NF-κB/NLRP3信号通路而抑制炎症反应,减轻膝骨关节炎大鼠软骨损伤与凋亡,缓解其关节肿胀症状,改善大鼠关节功能(A.6.27)。

A.3.1.2.2 抗肝纤维化

在CCl4和ANIT诱导的小鼠肝脏纤维化模型中,连翘苷能够显著改善肝脏纤维化,降低肝脏组织损伤程度、胶原含量以及炎症和纤维化相关基因的表达(A.6.28)。连翘苷还可以对酒精性肝损伤发挥保护作用,连翘苷浓度依赖性地减轻酒精诱导的肝细胞损伤,显著逆转酒精诱发的肝细胞核浓缩及核碎裂现象,显著抑制细胞凋亡相关蛋白PARP和caspase3的表达(A.6.29)。

A.3.1.2.3 抗菌抗病毒

连翘苷对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌和枯草芽孢杆菌均有抑制作用(A.6.30)。连翘苷能抑制MDRV在DF-1细胞中的增殖,并降低细胞炎症因子基因的表达水平,具有良好的抗病毒和抗炎的双活性(A.6.31)。同时,连翘苷可抑制H1N1病毒株感染小鼠病毒复制,改善肺功能及免疫功能(A.6.32)。

A.3.1.2.4 抗肿瘤

有多项研究表明,连翘苷具有明显的抗肿瘤作用。连翘苷能抑制体内外结肠癌细胞增殖及干细胞特性(A.6.33);抑制体内外鼻咽癌细胞生长,促进鼻咽癌细胞铁死亡(A.6.34);连翘苷可能通过降低EXOC7表达抑制胃癌细胞AGS增殖、迁移和侵袭(A.6.35)。

此外,此类化合物中的其他成分也具有多种药理活性,例如表松脂素和咖啡酸乙酯具有神经保护、抗氧化的作用(A.6.36~A.6.37);环橄榄树脂素抗氧化、抗凝血的作用(A.6.38);松柏苷具有抗炎和抗氧化的作用(A.6.39~A.6.40)。

A.3.2 木脂素类

木脂素类成分主要以糖苷形式存在,结构母核主要为双环氧木脂素、单环氧木脂素、倍半萜木脂素、新木脂素和环木脂素。主要药理作用为降血压、降血脂、降血糖、抗炎、抗病毒、抗疲劳、强筋健骨、抗衰老等。从杜仲中共分离鉴定了55种木脂素类成分,包括松脂醇二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷、丁香脂素单葡萄糖苷、中脂素二葡萄糖苷、松脂素、丁香脂素、中脂素等(A.6.41~A.6.42)

A.3.2.1 杜仲木脂素主要成分—松脂醇二葡萄糖苷

《中华人民共和国药典》2015年版中将松脂醇二葡萄糖苷(pinoresinoldiglucoside,PDG)含量作为杜仲药材质量控制指标,具有降血压、调节骨代谢、减轻脑缺血—再灌注损伤等作用(A.6.43~A.6.44)。

PDG属双环氧木脂素类,由2个四氢呋喃型木脂素(tetrahydrofuran)中脂肪烃链上的羟基缩合以顺式相骈而形成。具有以下作用。

A.3.2.1.1 促进骨形成

杜仲是多种治疗骨质疏松方剂的常用药,现代药理研究表明杜仲具有增加骨密度、改善骨小梁微体结构、抑制骨量减少和骨强度下降等作用(A.6.45)。PDG是杜仲抗骨质疏松作用的主要有效成分之一,具有明确的促进骨形成的作用(A.6.46~A.6.47)。在动物水平,PDG在剂量依赖性提高生长期大鼠全身骨密度、优化骨微结构、增强骨强度、促进骨吸收的同时抑制骨吸收。表明有可能通过服用PDG或其衍生物来提高生长期大鼠的骨质量,从而达到降低晚年骨质疏松的发生率(A.6.48)。在细胞水平,研究表明PDG在干预成骨细胞前体细胞系MC3T1-E1 48小时后,既能促细胞增殖又能促细胞分化,促进骨形成(A.6.47)。此外,松脂醇二葡萄糖苷可促进体外培养大鼠乳鼠颅骨成骨细胞骨形成,增加钙化结节面积,并可升高成骨相关蛋白基因BMP-2、RUNX-2及OSX表达,但具体机制还需进一步研究(A.6.46)。

A.3.2.1.2 降血压

松脂醇二葡萄糖苷PDG有双向调节血压的作用,被认为是高质量的天然降压药(A.6.46)。目前研究发现其存在3种可能的降压机制,认为主要是通过诱导血管内皮产生舒血管物质,从而发挥舒张血管作用来实现降压(A.6.49)。有研究表明PDG拮抗同型半胱氨酸对内皮细胞Caveolin-1的影响,维持NO系统平衡,改善内皮细胞功能,降低血压(A.6.50)。此外,韩莉娟等(A.6.51)人从正常动物、模型动物、离体器官等不同模型上,采用PDG不同的给药方式、给药周期对于血压调节的作用进行了研究,结果表明PDG通过调控肾素的合成和分泌,减少血管紧张素Ⅱ的含量,缓解血管收缩,增加一氧化氮含量,促进血管舒张,特异性降低自发性高血压大鼠收缩压和舒张压,腹腔注射起效剂量为4.1mg/kg,对脉压差和心率无影响,对正常动物血压无影响,并且PDG可能具有对抗心肌缺血、维持心脏功能的潜力,表明PDG是一个高效、安全的天然降压活性成分(A.6.51)。

A.3.2.1.3 其他药理学作用

除上述主要药理学作用外,PDG越来越多的其他功能也逐渐被挖掘,例如,刘俊岑等人报道,PDG能促进人真皮成纤维细胞增殖,其机制可能是通过雌激素受体β-P38MAPK信号通路实现对MMP-1的抑制,进而促进胶原合成达到预防和治疗光老化的目的(A.6.52);在动脉粥样硬化模型小鼠中,实验研究显示,PDG对动脉粥样硬化发病进程中由ox-LDL诱导的内皮细胞氧化损伤具有保护作用,抑制体外ox-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡,其机制与PDG抑制P38MAPK/NF-κB这条通路有关(A.6.53)。

A.3.2.2 杜仲木脂素其他单体

杜仲木脂素类成分中除了PDG外,其他木脂素类成分也存在广泛的药理学作用。

A.3.2.2.1 松脂醇单葡萄糖苷

松脂醇单葡萄糖苷能够抑制A/PR/8/34(H1N1)株和A/Guangzhou/GIRD07/09(H1N1)株增殖,通过调节NF-κB、p38-MAPK和Akt信号通路发挥抗病毒作用(A.6.54)。此外,松脂醇单葡萄糖苷还具有抗氧化应激、抗肝损伤和抗糖尿病等作用(A.6.55),其苷元松脂醇可在小肠中被吸收和代谢,具有抗炎作用(A.6.56)。

A.3.2.2.2 丁香脂素二葡萄糖苷

丁香脂素二葡萄糖苷具有抗疲劳、抗癌、增强记忆力和较强的抑制磷酸二酯酶作用(A.6.57);丁香脂素二葡萄糖苷有较好抗淋巴细胞白血病作用,据报道其在在淋巴细胞白血病系统中有较好的活性,浓度为12.5 mg/kg,可控制T/C值≥126(A.6.58)。

A.3.3 环烯醚萜类

环烯醚萜类为蚁臭二醛的缩醛衍生物,由于结构中含有的环烯醚键和苷键易被酸和酶水解,新鲜杜仲中含量较高,共分离鉴定46种,如京尼平苷酸、京尼平苷、车叶草苷、桃叶珊瑚苷等(A.6.59)。

A.3.3.1 京尼平苷酸

京尼平苷酸(geniposidic acid,GPA)又名栀子苷酸,在抑制类保肝利胆、改善神经功能、抑制炎症等方面具有良好的作用。

A.3.3.1.1 保肝利胆

GPA对胆汁酸淤积模型大鼠具有保肝利胆药效。有学者研究认为,京尼平苷酸在机体内发挥利胆机制主要是通过增加非胆汁酸性成分谷胱甘肽(GSH)的分泌实现,研究发现GPA能够增加胆汁中GSH的排泄。GSH的分泌与MRP2密切相关,MRP2是一种特异性的有机阴离子转运体,胆汁中的胆红素、GSH、葡萄糖糠醛酸等物质主要由其转运。GPA能够刺激胆小管膜中MRP2的表达,使GSH的分泌增加,进而增强肝细胞分泌非胆汁酸依赖性胆汁的能为,产生利胆效应(A.6.60)。

此外,也有研究表明GPA的保肝利胆机制可能是其通过核受体FXR蛋白调节胆汁酸转运体MRP2和BSEP功能,改变调节胆汁转运体功能实现的(A.6.61)。

A.3.3.1.2 改善神经功能

研究显示京尼平苷酸可改善D-半乳糖/亚硝酸钠诱导的痴呆小鼠、APP/PS转基因AD模型小鼠的学习记忆障碍。经GPA治疗的小鼠皮层及海马组织内Aβ阳性斑块数量显著减少,阳性面积百分比显著降低,提示GPA可减轻脑组织的病理改变。在机制方面,京尼平苷酸可通过降低β-分泌酶活性同时增加胰岛素降解酶活性,减少β-淀粉样前体蛋白剪切成具有神经毒性的β-淀粉样蛋白的同时增加β-淀粉样的降解,减少炎症因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)释放,此过程以正反馈发挥神经保护作用,改善痴呆小鼠的学习记忆障碍(A.6.62)。除此之外,在慢性脑缺血模型中,GPA可显著降低模型大鼠海马CA1区、皮质扣带回、皮质外颗粒层、皮质内椎体层的神经元丢失情况,改善神经元变性。以上结果表明,GPA对慢性脑缺血引起的神经损伤具有较好的神经保护作用(A.6.63)。但是对于GPA保护神经元的具体作用机制有待深入研究。

A.3.3.1.3 抑制炎症

在巨噬细胞中发现京尼平苷酸能够抑制人单核巨噬细胞THP-1炎性因子分泌,是通过对NF-κB介导的炎性因子信号通路起作用(A.6.64)。在炎症性疾病中发现GPA可以抑制类风湿性关节炎大鼠足肿胀,明显抑制成纤维样滑膜细胞的增殖,促进成纤维样滑膜细胞的凋亡。抑制成纤维样滑膜细胞释放炎性因子IL-1β、TNF-α,促进保护性因子IL-10的释放。同时还可以抑制AA大鼠成纤维样滑膜细胞中的JNK、ERK、P38-MAPKs信号通路的激活(A.6.65)。

A.3.3.2 京尼平苷

京尼平苷具有广泛的药理作用,表现为对多系统疾病的保护作用,但其也存在一定的肝肾毒性,并且在体内代谢产物众多、分布广泛。近年来,京尼平苷在心血管系统疾病中的研究逐渐增多,有望成为新型的心血管保护药物而应用于临床。

A.3.3.2.1 保护心血管

京尼平苷在心血管疾病中,主要有抗心肌纤维化、抗心肌细胞肥大、抗心肌缺血再灌注损伤、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、抗血小板聚集等作用。

LI等(A.6.66)研究发现,京尼平苷可以抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化和改善心脏功能障碍,同时体外实验表明,京尼平苷可以抑制TGF-β刺激的心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,其机制可能与部分激活SIRT1抑制氧化应激及内质网应激有关。MA等(A.6.67)研究发现,京尼平苷可以抑制主动脉缩窄诱导的小鼠心肌细胞肥大,延缓心脏功能衰竭,其机制可能与激活GLP-1受体及AMPK信号通路有关。JIANG等(A.6.68)研究发现,京尼平苷可以改善线粒体功能障碍,减少H/R损伤后H9c2细胞凋亡,其机制可能与激活AKT信号通路及GLP-1受体有关。SHENG等(A.6.69)研究发现,京尼平苷预处理通过下调lncRNA-THRIL表达,从而减轻H9c2细胞缺氧损伤。WANG等(A.6.70)研究发现,京尼平苷可以减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤,其机制可能与激活NRF-2/HO-1抑制氧化应激有关。研究表明,京尼平苷可以通过减轻血管内氧化应激及炎症反应,抑制高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样斑块的形成(A.6.71)。另有研究发现,京尼平苷可以通过降低血清低密度脂蛋白和胆固醇水平,抑制高脂饮食诱导的基因敲除小鼠动脉粥样硬化的形成(A.6.72)。京尼平苷可以减少血管内皮细胞H2O2诱导的细胞凋亡,恢复血管内皮细胞增殖,其机制可能与提高细胞存活率以及细胞内NOS、GSH-Px、SOD活性,减少细胞内ROS的程度有关(A.6.73)。

A.3.3.2.2 抗肿瘤

京尼平苷及其体内代谢产物京尼平对多种肿瘤均具有抑制作用,显示京尼平和京尼平苷对肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等多种癌症具有抗肿瘤效应。京尼平的抗肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞肿瘤细胞周期、抑制肿瘤细胞侵袭、特异性抑制解偶联蛋白(UCP2)等;京尼平苷的抗肿瘤作用包括抗血管生成、抑制RNA、抑制拓扑异构酶I等。两者均可辅助化疗药物,减轻化疗后不良反应,但作用机制不同(A.6.74)。

A.3.3.2.3 保护神经

据研究报道,京尼平苷可以改善多种神经损伤动物模型的症状。在链脲佐菌素诱导的大鼠散发性阿尔兹海默病模型中,京尼平苷通过减少成对螺旋状结构和突触末梢小泡堆积,抑制内质网异常和早期凋亡,从而改善空间学习缺陷(A.6.75)。LIU等(A.6.76)研究发现,京尼平苷具有神经保护作用,可以减轻大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞过氧化氢(H2O2)诱导的氧化损伤,其机制可能与激活PI3K信号通路有关。ZHAO等(A.6.77)研究发现,京尼平苷可以提高阿尔茨海默病模型小鼠的原代海马神经元中胆碱乙酰转移酶活性,并降低乙酰胆碱酯酶活性,从而减轻胆碱能损伤的毒性作用。ZHANG等(A.6.78)研究发现,京尼平苷具有神经保护作用,可以改善慢性脑缺血模型大鼠的学习记忆,其机制与减少氧自由基、降低乙酰胆碱酯酶活性以及对脑神经元的保护作用密切相关。陈毅美等(A.6.79)研究显示,京尼平苷对PD小鼠多巴胺能神经元具有神经保护效应,可能与其所具有的抗凋亡作用有关。在人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞建立PD模型细胞,对细胞存活率的检测发现,不同浓度京尼平苷干预后细胞存活率较模型组明显升高,且具有一定的量效关系(A.6.80)。

A.3.3.2.4 其他作用

除上述药理学作用外,京尼平苷能够提高细胞周期蛋白D1(cyclinD1)、Runt相关转录因子2(runt-related transcription factor2,Runx2)、成骨细胞特异性转录因子(osterix,Osx)、β-catenin的表达和ALP活性,通过Wnt/β-catenin激活靶向miR-214促进成骨细胞MC3T3-E1和成软骨细胞ATDC5分化(A.6.81)。

A.3.3.3 桃叶珊瑚苷

目前认为,桃叶珊瑚苷(AU)是杜仲抗炎作用的主要活性成分(A.6.82)。其机制与抑制NF-κB的活性有关。NF-κB调控促炎因子TNF-а和IL-6的表达。AU能抑制IκB的降解,降低NF-κB的活性,引起TNF-а和IL-6表达下调,抑制炎症反应。有研究认为,真正发挥抗炎作用的是AU的水解产物桃叶珊瑚苷元(A.6.83)。在CNS中,桃叶珊瑚苷通过抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化,降低体内炎症水平,同时上调γ-氨基丁酸A型受体α1亚单位(gammaaminobutyric acid type A receptorsubuni talpha1,GABAARα1)和谷氨酸转运体-1(glutamate transporter-1,GLT-1)蛋白的表达,提高海马组织中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)含量,加强谷氨酸的消除,从而减轻神经炎症反应和调节神经递质治疗癫痫(A.6.84)。桃叶珊瑚苷也可发挥保护神经元的作用,主要通过诱导自噬和抑制坏死凋亡来减少凋亡神经元的数量,增加存活神经元的数量(A.6.85);减少多巴胺能神经元的损失,提高帕金森病小鼠纹状体中多巴胺和酪氨酸羟化酶水平发挥神经保护作用(A.6.79、A.6.86)。

除此之外,桃叶珊瑚苷还具有抗衰老、抗菌等作用。研究发现,桃叶珊瑚苷可以显著促进DNA合成、抑制细胞凋亡,通过多个途径参与抗衰老过程(A.6.87)。杜仲叶甲醇提取物中京尼平苷酸及桃叶珊瑚苷可以促进假老龄模型大鼠胶原合成及表皮细胞增殖,发挥抗衰老作用(A.6.88)。桃叶珊瑚苷能抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的生长,其与葡萄糖苷酶合用能够抑制革兰氏阴性菌和阳性菌,并能抑制乙肝病毒DNA的复制(A.6.89)。

A.3.4 黄酮类

黄酮类化合物的含量是判断杜仲叶原料及其制品品质的重要指标(A.6.90、A.6.91)。黄酮是以2-苯基色原酮为母体的一类植物代谢产物,具有抑菌、抗氧化、消炎、防癌等功能(A.6.92),目前杜仲叶中共分离出十几种黄酮类化合物,如芦丁、金丝桃苷、山柰酚、山柰酚-3-O-葡萄糖苷、槲皮素、异槲皮素等。杜仲不同部位黄酮含量差异性较大,以杜仲叶含量最高,达9.02 %,且老叶含量高于嫩叶。杜仲叶黄酮对ATBS+、DPPH·及Cu2+清除能力均高于雄花、皮、籽(A.6.93)。

A.3.4.1 总黄酮

张秀峰等(A.6.94)通过动物试验探索了杜仲对脑出血神经功能的修复作用及其机制,结果发现杜仲叶总黄酮处理后能显著提高脑出血大鼠血肿周围组织神经生长因子(NGF)、神经营养蛋白3(NT3)、突触后密度蛋白95(PSD-95)等神经生长因子及突出素(SYP)重组蛋白表达,而加入RhoA激动剂组激活RhoA/ROCK通路可使杜仲叶总黄酮对NGF、NT3、PSD-95及SYP蛋白表达的促进作用明显减弱,证明杜仲叶黄酮可能通过抑制RhoA/ROCK通路增加促神经元及突触生长相关蛋白表达,进而减轻脑出血症状,加速神经功能恢复。

A.3.4.2 槲皮素

A.3.4.2.1 抗抑郁

GUAN等(A.6.95)通过评估慢性不可预测的轻度应激(CUMS)大鼠血清元素的变化来研究槲皮素的抗抑郁药样作用和潜在机制,结果表明槲皮素(50 mg/kg)对CUMS大鼠的血清元素具有调节作用,可以通过减少氧化应激,抑制炎症和调节多种神经递质系统来介导抗抑郁作用。MA等(A.6.96)研究了槲皮素对CUMS后小鼠的行为影响,通过给药15 mg/kg和30 mg/kg槲皮素治疗,发现槲皮素明显恢复了由CUMS引起的小鼠体重减轻现象,缓解了CUMS诱导的抑郁样行为,改善小鼠运动活动能力及范围,缩短小鼠不动时间。

A.3.4.2.2 保肝作用

闫宏宇等(A.6.97)发现槲皮素可以通过抑制Ⅱ相代谢酶升高而减少胆汁毒性蓄积,同时可以逆转胆汁酸排泄转运体表达减少,从而促进多胆汁酸排泄水平,起到改善肝功能的保护作用。王甲甲等(A.6.98)发现槲皮素能够有效地改善大鼠肝脏缺血再灌注损伤。李自发等(A.6.99)采用槲皮素干预镉暴露下肝脏损伤小鼠的方法,从血清肝功能指标、肝组织病理变化和肝脂肪代谢3个方面,探索槲皮素对镉致肝损伤的保护效应及机制,结果表明槲皮素可通过调节肝脏脂质代谢紊乱,对镉导致的小鼠肝损伤起到保护效应,可为临床应用槲皮素预防镉中毒提供依据。

A.3.4.2.3 抗炎和抗氧化作用

TANG等(A.6.100)研究表明槲皮素能显著抑制细胞毒性、抑制NO的浓度,降低细胞的炎症因子水平和减少活性氧(ROS)的产生,从而发挥抑制细胞炎症和氧化应激的作用(A.6.101)。在典型的结肠炎疾病中,ZHANG等(A.6.102)通过使用实验性结肠炎模型分析槲皮素对炎症性肠病细菌易位的影响,结果发现槲皮素对结肠炎具有显著的治疗效果,在DSS建立的实验性结肠炎模型中,槲皮素治疗可改善组织病理学,生化参数、炎症和细菌易位减少。

A.3.4.2.4 抗肥胖

MLADENOVA等(A.6.130)在寻找具有潜在抗脂肪作用的生物活性先导物时,对槲皮素可能的关键脂肪生成靶标进行了分子对接模拟,结果发现槲皮素的浓度为5μmol/L、10μmol/L和25 μmol/L时,根据分子对接预测结果,槲皮素可对过氧化物酶体增殖体激活的受体γ(PPARγ)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)具有很强的推定亲和力,通过下调脂肪基因和增强子结合蛋白α(CEBPA)和PPARG的表达发挥抗脂肪生成作用。

A.3.4.3 山柰酚

A.3.4.3.1 抗癌

通过不同作用机制,山柰酚能抑制肺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、鼻咽癌细胞、人食管鳞癌、大肠癌细胞、人乳腺癌细胞、髓母细胞瘤细胞、大鼠嗜碱性白血病细胞、人宫颈癌Hela细胞(A.6.104)、小鼠T淋巴细胞等的生长或诱导其凋亡,并在人肝肿瘤细胞株HepG2细胞中能调节孕烷X受体(PXR)介导的细胞色素P4503A4的转录表达,从而影响某些与其同时使用的临床药物的代谢(A.6.105)。此外,林小聪等(A.6.106)研究发现,山柰酚是一种较强的蛋白激酶CK2的抑制剂,这一发现为进一步寻找新型的抗肿瘤和抗病毒药物奠定了良好的基础。

A.3.4.3.2 抗氧化

山柰酚具有抑制糖基化终末产物(advanced glycation endproducts,AGEs)形成和消除自由基功能的作用,在预防细胞内脂类及DNA氧化损伤等方面也具有较强抗氧化作用。还能调节NO与NOS水平,通过抑制NO降解来实现对氧化损伤的内皮细胞保护。何煜舟等(A.6.107)研究发现山柰酚对缺血再灌注损伤大鼠有保护作用,其作用可能与抗氧化,抑制半胱氨酸蛋白酶-3,减少脑细胞凋亡有关。

A.3.4.3.3 抗骨质疏松

山柰酚能提高去卵巢大鼠血清中ALP活性、降低尿中钙磷含量,增加BMD(A.6.108)。KIM等(A.6.109)通过研究证实山柰酚能够促进成骨细胞分化和成矿物质分泌,进而增加骨密度,改善骨微结构。

赵晶等(A.6.110)研究发现杜仲叶中山柰酚成分能够促进BMSCs细胞向成骨细胞分化,改善骨代谢,作用机制可能与mTOR-RUNX2/Osterix信号通路有关。

A.3.4.3.4 降血糖

山柰酚能够改善糖尿病内皮功能障碍,提高微血管管腔形成的能力,有效预防2型糖尿病性心肌病和糖尿病血管并发症(A.6.111),并且有望成为新一代的胰岛素增敏剂,用于2型糖尿病治疗。山柰酚还可与猪胰腺α-淀粉酶(PPA)通过疏水作用力相结合,并以非竞争性的方式对PPA产生一定程度的抑制作用,从而有效控制血糖的升高。梁光荣等(A.6.112)研究了山柰酚对非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠的治疗作用,结果显示没有经过治疗的NOD小鼠血糖随着小鼠年龄的增高明显上升,经过山柰酚治疗10周后的NOD小鼠,通过下调小鼠谷氨酸脱羧酶-65抗体及平衡1型和2型T辅助细胞亚群(Th1/Th2),抑制自身反应性免疫应答,从而使血糖明显下降。

A.3.4.3.5 免疫调节,疾病预防

山柰酚介导凋亡的主要途径是改变细胞周期。山柰酚在多数细胞中可引起时间和剂量依赖性的细胞周期改变,增加G0/G1期及S期细胞数量,在对HL-60细胞抑制作用的研究中则发现,其增加S期细胞数量的作用更为明显。

A.3.4.4 异槲皮素

A.3.4.4.1 抗氧化

异槲皮素可以清除黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧自由基并且抑制黄嘌呤氧化酶的活性;在酵母多糖活化的巨噬细胞RAW264.7中,异槲皮素能够抑制p47phox蛋白的磷酸化,进而抑制超氧化物的产生;异槲皮素也被认为是髓过氧化物酶的抑制剂,该酶在呼吸链中利用过氧化氢和Cl产生次氯酸;在分离得到的人淋巴细胞中,异槲皮素减少了H2O2诱导的DNA损伤(A.6.113)。

A.3.4.4.2 免疫调节

在大鼠体内局部给予异槲皮素(10 mg/kg)可以预防角叉菜胶诱导的炎症反应。异槲皮素也可以通过抑制MAPK信号通路抑制LPS诱导的大鼠腹腔巨噬细胞NO的释放,从而发挥抗炎活性(A.6.114~A.6.115)。异槲皮素能增加免疫动物后B淋巴细胞的体外增殖,为免疫系统发挥特异性体液免疫应答、分泌抗体做准备(A.6.116)。

A.3.4.4.3 抑菌和抗病毒

异槲皮素能够通过破坏细胞膜发挥抗病原真菌(白色念珠菌)的作用,并且几乎没有溶血现象发生。在另一项研究中,异槲皮素对病原细菌粪肠球菌和病原真菌烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌表现出抑制活性(A.6.117)。

A.3.4.4.4 抗肿瘤

异槲皮素可以减少人骨肉瘤MG-63细胞中TNF-α刺激产生的IL-6的表达;抑制人纤维肉瘤HT1080细胞中PMA诱导的AP-1的转录活性,并上调MMP-9(A.6.113)。异槲皮素通过调控鸦片受体和MAPK途径抑制前列腺癌和肝癌细胞的体内外增殖(A.6.118);通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠癌细胞体外生长(A.6.119)。

A.3.4.4.5 对脂代谢及相关疾病的调节

异槲皮素具备的抗氧化能力有利于降低肝细胞脂肪量,其脂肪酸酰基化衍生物能够增强异槲皮素抗脂质过氧化的活性(A.6.120~A.6.121)。通过活化AMPK途径,异槲皮素可预防脂代谢紊乱和非酒精性脂肪肝(A.6.122)。

A.3.4.4.6 保护神经

在小鼠/大鼠神经胶质瘤杂交NG108-15细胞中,异槲皮素通过调节RhoGTP酶的表达、活性和细胞定位促进突起的延伸,可用于防治神经系统紊乱。帕金森疾病中,参与泛素化途径和多巴胺合成的基因编码的转录因子的表达水平会发生改变,异槲皮素通过改变这类基因的表达起到神经保护作用(A.6.123)。

A.3.4.4.7 降血糖

JAYACHANDRAN等(A.6.124)的研究表明异槲皮素可以通过胰岛素信号通路改善糖尿病大鼠高血糖及调节糖代谢关键酶(己糖激酶、丙酮酸激酶等),作用方式与临床用药格列本脲类似,揭示异槲皮素有望成为糖尿病的治疗药物。

A.3.4.4.8 保护心肌

异槲皮素对H2O2诱导的H9C2心肌损伤大鼠具有保护作用,可能的作用机制是保护细胞免受氧化损伤,该研究系首次发现异槲皮素的心肌保护功能(A.6.125)。异槲皮素通过抗炎、抗凋亡因子和调节TLR4-NF-κB信号通路改善心肌梗塞(A.6.126)。

A.3.4.5 金丝桃苷

A.3.4.5.1 抗心肌缺血、抗脑缺血

李国栋等(A.6.127)证实金丝桃苷可明显降低大鼠血清GOT、CK、CK-MB及cTnT水平,明显改善心肌缺血症状。江飞飞等(A.6.128)观察发现金丝桃苷干预可下调MCAO/R大鼠炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1及VCAM-1的表达,显著抑制TLR4、COX-2、NF-κB、caspase-3、caspase-9以及Bax蛋白的表达,上调Bcl-2蛋白的表达。王成等(A.6.128)实验结果显示金丝桃苷可降低高血压大鼠AngⅡ、ALD、U-mAlb、BUN、SCr、ALT和AST含量。

A.3.4.5.2 保护肝脏

XINGH等(A.6.130)对CCl4损伤的大鼠肝脏模型进行研究,实验证明金丝桃苷在逆转体内SOD、MDA水平的同时可调节t-BHP-中的pleckstrin同源性(PH)域富含亮氨酸的PHLPP2-AKT-GSK-3β信号转导途径。SHIY等(A.6.131)研究临床疾病的严重并发症肝缺血再灌注损伤实验表明,金丝桃苷可降低肝IR损伤大鼠血清ALT/GPT、MDA的活性,增加SOD和GSH-Px的活性,上调HO-1和NQO-1的表达,并降低了损伤后的caspase-3的表达,其机制可能与抗氧化和抗凋亡有关。HUANGJ等(A.6.132)以博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型研究金丝桃苷改善小鼠肺部纤维化病理变化和胶原蛋白沉积,结果表明其可降低MDA、TNF-α和IL-6的水平,增加SOD的活性,通过AKT/GSK3β途径抑制EMT。

A.3.4.5.3 保护肾脏

WUL等(A.6.133)利用IR诱导的AKI小鼠模型,证明金丝桃苷通过抑制OMA1介导的OPA1的蛋白水解来抑制IR诱导的线粒体裂变,其机制可能与调节OMA1-OPA1轴来抑制CoCl2诱导的线粒体裂变有关。LIUB等(A.6.134)通过实验证明金丝桃苷对D-gal诱导的肾脏和肾小管细胞的衰老和损伤具有保护作用,其可能是通过抑制AMPK-ULK1介导的自噬来减轻D-半乳糖引起的肾脏衰老和损伤。

A.3.4.5.4 抗肿瘤

蒋参等(A.6.15)实验证明金丝桃苷可抑制HepG2细胞增殖,提高P53、Caspase-9和Caspase-3表达,从而抑制肝癌HepG2细胞增殖,促进细胞凋亡,其机制可能与诱导P53/Caspase信号通路激活有关。徐里等(A.6.136)探讨金丝桃苷对卵巢癌细胞增殖、凋亡、迁移以及侵袭的影响研究,结果表明其可显著抑制SKOV3的细胞增殖,上调cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9,下调Bcl-2、p65和p-IκB-α的蛋白水平,其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。

A.3.4.5.5 抗炎

林运华等(A.6.137)探讨金丝桃苷对脂多糖诱导的体外关节炎作用,结果显示其可降低MMP3、TNF-α水平,减少炎症的发生,从而对体外骨关节炎具有治疗作用。付强等(A.6.138)探讨金丝桃苷对IL-1β诱导的RA成纤维样滑膜细胞(FLS)疗效,结果显示,其可抑制IL-1β诱导的FLS的增殖和迁移能力,其机制可能与抑制了IL-1β诱导的部分p38蛋白激酶的活化有关。LIUD等探讨从金银花中分离出的金丝桃苷对2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的UC大鼠的治疗作用,结果显示其可降低 SOD、MPO、MDA、PGE2、TNF-α、IL-β和CRP的表达,其机制可能与通过抑制NF-κB信号通路有关。

A.3.4.5.6 降糖

刘兆祥等(A.6.139)研究金丝桃苷对高脂饮食结合小剂量链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠心肌病变的影响,结果表明其可改善糖脂代谢,减轻三多一少病理状态,减轻胰岛素抵抗,从而调节糖脂代谢功能。王成等(A.6.140)以高糖诱导的心肌细胞氧化应激损伤为模型,证明金丝桃苷可提高SOD、PI3K、p-AKT/AKT与p-Nrf2/Nrf2的比例以及AKT阳性细胞百分率,其机制可能与通过激活PI3K/AKT/Nrf2信号通路有关。ZHANGL等(A.6.141)研究金丝桃苷抑制高葡萄糖-(HG-)诱导的小鼠肾小球系膜细胞系(SV40-MES13)增殖,其抑制了ERK途径的激活及其下游转录因子CREB的磷酸化,其机制可能是通过抑制ERK/CREB/miRNA-34a信号通路来抑制SV40-MES13细胞增殖。

A.3.4.5.7 抗抑郁

郑梅竹等(A.6.142)对金丝桃苷抗抑郁作用及机制进行研究,5-HT2A、5-HT2受体阻断剂与金丝桃苷共同给药组与金丝桃苷单独给药组相比可明显延长小鼠悬尾的累计不动时间,表明其抗抑郁活性与5-HT2A、5-HT2受体有关。GONGY等(A.6.143)利用CMS大鼠模型研究金丝桃苷对学习和记忆的影响,结果显示其可减少Morris水迷宫测试中CMS大鼠的逃避潜伏期和游泳距离,并在强迫游泳测试和蔗糖偏爱测试中逆转了抑郁症状,可增加CMS大鼠海马中脑源性神经营养因子BDNF的表达。

A.3.4.6 紫云英苷

A.3.4.6.1 抗炎

紫云英苷可显著减少炎症因子的分泌,包括白介素6、白细胞介素-1β肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1,通过上调巨噬细胞中ATP结合转运蛋白A1和G1的表达,促进胆固醇流出和抑制炎症反应(A.6.144)。马小斐等(A.6.145)采用鸡卵白蛋白吸入制备哮喘小鼠模型,探究紫云英苷对哮喘气道炎及相关炎性疾病的影响,结果发现紫云英苷可通过抑制NADPH氧化酶2/活性氧/核因子κB信号通路,调节氧化应激反应,缓解哮喘气道炎症。

A.3.4.6.2 抗氧化

研究发现,紫云英苷具有抗氧化的能力,它可抑制内毒素诱导的氧化应激,促进与氧化应激相关的上皮嗜酸性粒细胞增多和上皮细胞的凋亡,进而改善人体气道功能障碍(A.6.145~A.6.146)。

A.3.4.6.3 抗癌

多数癌细胞在正常含氧量下,缺氧诱导因子(HIF)会高度表达,HIF-1α在促进癌细胞糖酵解代谢与一系列增殖和侵袭的信号通路中是最重要的活性亚基(A.6.147)。有研究证实,在缺氧的条件下紫云英苷结合脯氨酸羟化酶-2抑制剂IOX2的干预OVCAR-8和SK-OV-3细胞,可通过上调PHD2表达,促进缺氧诱导的HIF-1α降解,发挥抑制卵巢癌细胞增殖和侵袭的作用(A.6.148)。同时,紫云英苷可增加卵巢癌细胞对卡铂和顺铂的敏感性。

A.3.4.6.4 神经保护

WANG等(A.6.149)研究通过建立坐骨神经慢性收缩损伤(CCI)大鼠神经性疼痛模型,评价天然化合物紫云英苷对神经元损伤的保护作用,结果显示紫云英苷能够显著抑制P2X4受体的表达及活化卫星神经胶质细胞的激活,缓解CCI大鼠神经性疼痛。XU等(A.6.150)探究杜仲叶中的活性成分对中枢神经系统的影响发现,紫云英苷对小鼠的代谢和睡眠情况有显著的影响,如大脑自发性活动减少、睡眠比率增加、睡眠潜伏期缩短等;紫云英苷还能有效地延长了惊厥潜伏期,降低了惊厥率,证实紫云英苷具有良好的镇静和催眠作用。

A.3.4.6.5 保护心脏

在一项体内研究中发现,紫云英苷作为生物活性黄酮类化合物,它可通过降低MDA、TNF、IL-6、ROS和Bax的表达,增加Bcl-2表达和谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物比率,进而改善心肌功能,发挥对心肌的保护作用(A.6.151)。

A.3.4.6.6 抗糖尿病

REYD等(A.6.152)在体内及体外实验中发现,紫云英苷可通过参与ATP依赖性钾通道、L型电压依赖性钙通道、肌内质网钙转运ATP酶、PKC和PKA的机制刺激钙流入,增加大鼠胰岛的基础钙内流和胰岛素分泌,进而达到降低血糖的目的。

A.3.4.7 芦丁

A.3.4.7.1 保护神经

芦丁具有心肌保护作用,可改善抗肿瘤药物(如顺铂、脂多糖、吡柔比星、卡非佐米等)诱发的心肌损伤,同时,对缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡也具有抑制作用。其心肌保护作用的机制包括调节细胞因子和氧化激酶水平,通过调节信号通路以调控相关基因的表达。

A.3.4.7.2 抗炎

芦丁可以通过降低炎症因子水平(A.6.153)、抑制炎症反应中的酶活性或干扰某些信号通路的关键酶的合成和表达(A.6.154)来发挥抗炎作用,用于治疗中性粒细胞介导的炎症、自身免疫性疾病以及肠炎等。TEIXEIRA等(A.6.155)首次证实芦丁可以通过抑制酵母多糖诱导的关节炎小鼠体内中性粒细胞的聚集、抑制关节内肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的合成来减轻关节炎症。

A.3.4.7.3 抗氧化

芦丁具有良好的抗氧化能力,对细胞及细胞内氧化损伤具有一定的干预作用。芦丁可以通过调节磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B和核因子-κB信号通路保护叔丁基过氧化氢引起的肝细胞氧化损伤(A.6.156),对肝癌HepG2细胞损伤具有保护作用。

A.3.4.7.4 抗细胞凋亡

芦丁通过调节氧化激酶活性和ROS含量抑制万古霉素导致的细胞凋亡以减轻肾毒性(A.6.157),还可以通过激活细胞外调节蛋白激酶减轻硝普钠诱导的PC12神经细胞损伤,减少由一氧化氮合酶生成NO触发的细胞凋亡,从而保护神经元(A.6.158)。

A.3.4.7.5 抗病毒

芦丁的抗病毒活性通常发挥在细胞感染病毒之后,在复制水平或生命周期的后期起作用(A.6.159)。芦丁可显著抑制肠道病毒A71(enterovirus-A71,EV-A71)感染细胞中的重组3C蛋白酶蛋白和病毒3C蛋白酶的酶活性,抑制肠道病毒A71的复制,从而减少脑炎和肺水肿的发生(A.6.160)。

A.3.4.7.6 抗菌

芦丁被证实具有抗菌活性,但其直接抑菌作用弱于抗菌药物,若二者合用可起到协同作用,芦丁与两性霉素B、桑色素等联用,抗菌效果呈相加关系并可减轻细菌耐药性,减少药物毒性,因此,可开发芦丁与抗生素联合抗菌药物以实现增效降毒(A.6.161)。

A.3.4.8 二氢黄酮——柚皮素

A.3.4.8.1 抗菌消炎

霍平等的抑菌实验发现柚皮素对特定种类的致病菌显示出较好的抑菌活性(A.6.162)。相关抑菌试验表明,实验菌株被相同浓度的柚皮苷和柚皮素处理后,柚皮素的抑菌能力显著高于柚皮苷(A.6.163),分析其原因,可能是由于柚皮苷中糖基的脱去,更多羟基得以释放,从而增强了其抑菌活性。

A.3.4.8.2 抗氧化

柚皮素可以较好地清除氧自由基,其抗氧化活性主要归因于结构中的羟基对活性氧有很高的反应性。MONICA CAVIA-SAIZ(A.6.164)发现柚皮素比柚皮苷具有更高的羟基及超氧自由基清除能力,柚皮素与脂质抗氧化两者之间显示剂量依赖关系,并且柚皮素是一个比柚皮苷更活跃的金属离子螯合剂。

A.3.4.8.3 抗肿瘤

柚皮素主要通过抑制肿瘤细胞的生长、增殖及细胞转移、促进肿瘤细胞凋亡等途径发挥抗肿瘤功能。王丹等(A.6.165)发现柚皮素可通过阻滞G0/G1期细胞或通过诱导线粒体依赖的细胞凋亡发挥抗乳腺癌作用柚皮素作用于人肝癌细胞系HepG2细胞后,也会加快HepG2细胞的凋亡(A.6.166)。柚皮素还是一种潜在的抑制剂,通过抑制细胞对葡萄糖的摄取而抑制乳腺癌细胞的增殖。

A.3.4.8.4 抗损伤

朱华丽(A.6.167)对铅处理小鼠使用柚皮素显著提高了红细胞数和血红蛋白含量,证实了柚皮素对铅致机体损伤有保护作用。张天柱(A.6.168)给急性肺损伤(ALI)模型小鼠腹腔注射不同剂量的柚皮素,检测细胞中相关因子,证明柚皮素能有效地治疗ALI,为柚皮素治疗临床肺损伤提供了新可能。

A.3.4.8.5 防治骨质疏松

LA(A.6.169)使用人类破骨细胞进行试验,结果发现柚皮素在一定浓度下能够显著抑制破骨细胞的生成。还有实验研究了柚皮素对去卵巢大鼠骨质疏松症的防治效果,结果发现相对于对照组大鼠,柚皮素治疗组的大鼠的体重增加得到控制,另外骨小梁微结构也有显著改善(A.6.170)。

A.3.4.9 异黄酮成分——葛根素

A.3.4.9.1 抗炎

研究发现葛根素可以通过抑制炎症和NLRP3炎性体来防止心肌缺血或再灌注性损伤,结果表明葛根素可以显著降低心肌梗死面积、血清CK-MB活性和细胞凋亡,并改善心脏结构损伤和功能障碍(A.6.171)。ZENG等研究发现葛根素可以通过抑制MAPK信号通路改善Caerulein诱导的慢性胰腺炎(A.6.172)。

A.3.4.9.2 保护神经和抗氧化

实验证实葛根素保护神经干细胞免受缺氧引起的细胞损伤(A.6.173)。其机制是葛根素通过增强miR-214来调节细胞凋亡并维持细胞活力,通过进一步提升miR-214,恢复PI3K/AKT和MEK/ERK级联的激活,以此将miR-214鉴定为葛根素在磷酸化PI3K、AKT、MEK和ERK中的功能介质。葛根素已被证明是一种自由基清除剂,可用于防止缺氧引起的损伤,其促进细胞活力和减弱细胞凋亡的机制可能与其抗氧化作用有关(A.6.174)。

A.3.4.9.3 保护肝脏

葛根素通过恢复肝细胞Rab7的表达,恢复自噬小体-溶酶体融合减轻镉诱导的自噬阻滞(A.6.175)。葛根素可通过调节自噬途径减轻Cd诱导的细胞损伤,实验表明,以Pue介导的Cd诱导的肝细胞损伤缓解与自噬的激活和自噬阻断的缓解有关。

A.3.4.9.4 改善肠道屏障功能

葛根素通过增强杯状细胞和黏液屏障来改善肠道屏障功能(A.6.176)。实验结果表明葛根素治疗减轻黏液屏障功能障碍,并增加了黏蛋白(Muc2和Muc4)的水平和杯状细胞的数量,用葛根素处理可以显著增加吲哚-3-丙酸的含量。

A.3.5 多糖类

多糖是细胞壁的重要组成部分,其资源丰富,杜仲叶中粗多糖含量为0.98 g/100g,具有抗病毒、抗衰老、降血糖、免疫调节、抗氧化等功效。雷燕妮等(A.6.177)分离制备杜仲叶多糖,并发现其对DPPH·、O2-、·OH等均具有较强的清除能力。曾桥等(A.6.178)研究发现杜仲叶多糖在100μg/mL时对ABTS+清除率达98.74%,当60μg/mL时对DPPH·自由基清除率达69.28%。

A.3.5.1 降血脂

雷燕妮等(A.6.8)发现杜仲叶多糖能降低高脂小鼠血脂水平和调节肝脏中脂质代谢的作用,并能有效调节高血脂小鼠的血脂代谢水平,具有良好的降血脂作用。

A.3.5.2 降血糖

杜仲在糖尿病治疗上富有开发潜力,研究发现杜仲叶多糖对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用,能有效抑制糖原分解,从而使血糖升高(A.6.179)。郎茜等(A.6.180)通过建立糖尿病大鼠模型发现,杜仲叶多糖可以明显降低糖尿病大鼠的空腹血糖,对糖尿病大鼠的胰岛细胞具有一定的保护作用。

A.3.5.3 保护肾脏

沈磊等(A.6.181)通过单变量对照细胞实验发现,杜仲多糖对高糖诱导的人肾小管上皮细胞(HK‐2)损伤具有抑制作用,表现为细胞凋亡率、剪切的胱天蛋白酶-3(cleavedCaspase-3)蛋白表达、IL‐6、TNF‐α含量、miR‐1207‐5p表达降低。因此,杜仲多糖抑制肾小管上皮细胞损伤的机制是降低miR‐1207‐5p的表达,从而减少相关蛋白表达及细胞凋亡。

A.3.5.4 抗氧化

许多研究已经证明杜仲叶多糖可作为抗氧化剂在预防氧化损伤方面发挥重要作用。无论是杜仲叶粗多糖还是纯化后的多糖都已经被宫本红(A.6.91)证实具有良好的抗氧化活性,且其抗氧化活性也会随着浓度的增加而随之增加,清除•OH的能力要强于抑制-O2-的能力。

A.3.5.5 抗肿瘤

雷燕妮等(A.6.177)从杜仲叶中提取得到粗多糖EFPs,并发现对于乳腺癌MCF-7细胞,EFPs表现出一定的生长抑制作用和细胞毒性,而后又通过DEAE-52纤维素柱分离得到纯化组分EFPs-1和EFPs-2,实验结果表明MCF-7细胞同样被这两种多糖抑制,其生长抑制率分别达到50.71 %和57.70 %,LDH(乳酸脱氢酶)的活力经测定为706.5U/L和863.4 U/L;同时MCF-7的细胞周期也被EFPs-2阻滞在G0/G1期。

A.3.5.6 免疫调节

徐贤柱等(A.6.182)在实验中发现,小鼠的免疫功能会因杜仲叶多糖的剂量不同而出现不同的效果,小鼠的脾脏指数可以被高剂量组的杜仲叶多糖非常显著的提高;血清中的多种免疫因子IL-2、IL-4、IgG的含量可被中、高剂量的杜仲叶多糖显著提升;同时还发现IgM的含量可被高剂量组的杜仲叶多糖提高。这些结果都证明杜仲叶多糖可以有效提高小鼠的免疫功能。

A.3.5.7 保护肝脏

辛晓明等(A.6.183)研究发现杜仲总多糖对环磷酰胺致小鼠肝损伤有较好的保护作用。杜仲多糖还具有显著的抗肝纤维化作用(A.6.184)。

A.3.6 酚酸类

酚酸类化合物是杜仲中活跃的抗氧化剂,具有抗炎、抗肿瘤等活性。已有研究中分离鉴定的酚酸类化合物有45种,杜仲叶中有28种,主要包括3-O-阿魏酰奎尼酸、原儿茶酸、异绿原酸C、异绿原酸A、紫丁香苷、香草酸、绿原酸甲酯、3-(3-羟基苯基)丙酸、阿魏酸和绿原酸等。

A.3.6.1 异绿原酸C

异绿原酸C具有显著的抗炎活性。异绿原酸C能够极显著下调牛乳腺上皮细胞MAC-T中IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和iNOS的表达量;小鼠腹腔注射异绿原酸C能够降低LPS诱导的CD3的表达,减少小鼠乳腺组织T淋巴细胞浸润。同时,异绿原酸C能显著降低LPS诱导的MAC-T细胞和小鼠乳腺组织中p65和IκB的磷酸化水平,抑制p65的核转移,表明异绿原酸C可以通过NF-κB炎性通路抑制MAC-T细胞和小鼠乳腺组织的炎性反应(A.6.185)。

A.3.6.2 异绿原酸A

异绿原酸A具有明显的抗炎、抗氧化、抗菌和抗病毒作用。异绿原酸A能够抑制变应性鼻炎大鼠炎症反应,显著改善鼻黏膜病理,减轻炎症细胞浸润,显著降低大鼠体液中OVAs IgE、EOS %及IL-4含量,上调IFN-γ表达水平,显著抑制鼻黏膜组织IL-4、TSLP阳性细胞及NLRP3、ASC、caspase-1蛋白表达水平(A.6.186)。同时,异绿原酸A对胶原诱导型关节炎也有较好的抗炎作用,其抗炎活性可能与降低NLRP3炎性复合体激活和NF-κB磷酸化表达有关(A.6.187)。有研究显示,异绿原酸A对自由基有较好的清除能力,有良好的体内体外抗氧化活性。异绿原酸A在皮肤荧光斑马鱼体内抗氧化效果良好,在浓度为25μg/mL时,相对抗氧化能力可达到60.4%(A.6.188)。有研究报道,异绿原酸A具有显著的抑菌活性,可破坏细菌细胞壁、膜的结构,导致细胞通透性增加,进而使细胞内容物外泄,发挥抑菌的作用(A.6.189)。同时,异绿原酸A处理能显著抑制小反刍兽疫病毒诱导的细胞病变及病毒在非洲绿猴肾细胞中的增殖,从而发挥抗病毒作用(A.6.190)。

A.3.6.3 阿魏酸

阿魏酸是一种具有抗氧化、抗炎、抑制癌细胞增殖等多种功效的活性成分,对肝癌细胞的增殖具有良好的抑制作用,并且能够调节自噬平衡,促进肝癌细胞的凋亡(A.6.191)。阿魏酸对镉中毒导致的小鼠肾脏损伤具有一定的保护作用,能够显著升高血液中WBC、RBC数量及HGB含量、HCT,显著降低Cr、BUN、UA浓度,显著降低肾脏MDA浓度,减轻肾脏病理组织损伤(A.6.192)。玉米阿魏酸可降低高脂血症大鼠体重、肝脏指数,改善血脂代谢,提高抗氧化性,减轻高血脂症对肝脏的损伤(A.6.193)。此外,阿魏酸对禾谷镰孢菌和大肠杆菌有明显的抑制作用(A.6.194~A.6.195)。

A.3.6.4 原儿茶酸

原儿茶酸具有神经保护和抗炎的药理作用。原儿茶酸能通过减少ROS生成逆转Aβ25-35对神经细胞的毒性作用,对神经细胞损伤具有保护作用(A.6.196)。原儿茶酸可以降低TNFR1和TRAF2 mRNA的表达,降低下游NF-κB信号通路关键靶点IKKα、IKKβ mRNA及蛋白表达量,且降低了NF-κB/p65的磷酸化,提示原儿茶酸可以通过调控TNF信号通路发挥抗炎作用(A.6.197)。另有研究显示,原儿茶酸可以显著减轻高脂饮食诱导的肝脏炎症,明显降低血清和肝脏中IL-1β、IL-6、TNF-α和LPS等炎症因子水平(A.6.198)。此外,原儿茶酸还能改善DSS诱导的小鼠结肠炎,显著降低小鼠DAI评分、结肠组织学评分、结肠组织磷酸化p65蛋白表达水平;降低血清γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β炎性因子水平(A.6.199)。

A.3.7 其他

除上述成分以外,杜仲叶中还含有萜类、氨基酸、生物碱、脂质及维生素等物质。董芬等从杜仲叶中分离得到了白桦脂酸,反式桂皮酸,(Z)-氧代二氢吲哚-3-亚基酮,熊果酸等化合物。从杜仲叶中还分离出来倍半萜、降倍半萜类化合物和紫罗兰酮类化合物。杜仲叶中检测到15种游离氨基酸,其中8种为人体必须氨基酸。这些成分分别具有抗肿瘤、抗炎、增强机体免疫功能的作用。

综上,杜仲叶胶囊的产品配方含有的苯丙素类、木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、多糖类、酚酸类等六类化学成分,具有抗氧化,延缓衰老,降血压,降血脂,降血糖,抗癌,抗骨质疏松,神经保护,抗菌抗病毒,抗炎,增强机体免疫功能等广泛的作用。杜仲叶提取物药理作用与化学成分对应关系见表A.2。

表A.2杜仲叶提取物药理作用与化学成分对应关系

杜仲叶提取物药理作用

药理作用化学成分分类

药理作用化学成分明细

降血压

苯丙素类

绿原酸

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

降血糖

苯丙素类

绿原酸

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

黄酮类

黄酮醇(山柰酚)

降血脂

苯丙素类

绿原酸

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

 

抗氧化

苯丙素类

绿原酸

连翘苷

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

杜仲木脂素其他单体(松脂醇单葡萄糖苷、丁香脂素二葡萄糖苷)


黄酮类

黄酮(木犀草素、黄芩素)

黄酮醇(槲皮素、山柰酚)

黄酮醇苷(异槲皮素、金丝桃苷、紫云英苷、芦丁)

二氢黄酮(柚皮素)

异黄酮成分(葛根素)

酚酸类

异绿原酸A

阿魏酸

抗癌/肿瘤

苯丙素类

绿原酸

连翘苷

木脂素类

杜仲木脂素其他单体(丁香脂素二葡萄糖苷)

环烯醚萜类化合物

京尼平苷

黄酮类

黄酮醇(山柰酚)

黄酮醇苷(异槲皮素、金丝桃苷、紫云英苷、芦丁)

黄酮(木犀草素、黄芩素)

二氢黄酮(柚皮素)

酚酸类

阿魏酸

抗衰老

苯丙素类

绿原酸

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

环烯醚萜类化合物

桃叶珊瑚苷

黄酮类

黄酮醇苷(金丝桃苷)

免疫调节

苯丙素类

绿原酸

黄酮类

黄酮醇(山柰酚)

黄酮醇苷(异槲皮素)

抗骨质疏松

木脂素类

杜仲总木脂素(松脂醇二葡萄糖苷)

黄酮类

黄酮醇(山柰酚)

二氢黄酮(柚皮素)

保护心血管

苯丙素类

绿原酸

环烯醚萜类化合物

京尼平苷


抗炎

苯丙素类

绿原酸

连翘苷

木脂素类

杜仲总木脂素

杜仲木脂素其他单体(松脂醇单葡萄糖苷)

环烯醚萜类化合物

桃叶珊瑚苷

黄酮类

黄酮(木犀草素、黄芩素)

黄酮醇(槲皮素)

黄酮醇苷(异槲皮素、金丝桃苷、紫云英苷、芦丁)

异黄酮成分(葛根素)

酚酸类

异绿原酸C

异绿原酸A

阿魏酸

原儿茶酸

抗菌/抗病毒

苯丙素类

绿原酸

连翘苷

黄酮类

黄酮(黄芩素)

黄酮醇苷(芦丁)

二氢黄酮(柚皮素)

酚酸类

异绿原酸A

清除自由基

苯丙素类

绿原酸

黄酮类

黄酮(黄芩素)

黄酮醇(山柰酚)

二氢黄酮(柚皮素)

异黄酮成分(葛根素)

酚酸类

异绿原酸A

 

抗肝纤维化/护肝

苯丙素类

连翘苷

木脂素类

杜仲木脂素其他单体(松脂醇单葡萄糖苷)

环烯醚萜类化合物

京尼平苷酸

桃叶珊瑚苷

黄酮类

黄酮(木犀草素、黄芩素)

黄酮醇(槲皮素)

黄酮醇苷(异槲皮素、金丝桃苷)

异黄酮成分(葛根素)

改善神经功能/保护神经

环烯醚萜类化合物

京尼平苷酸

京尼平苷

黄酮类

黄酮醇苷(异槲皮素)

黄酮醇苷(紫云英苷、芦丁)

异黄酮成分(葛根素)

酚酸类

原儿茶酸

抗抑郁

黄酮类

黄酮醇(槲皮素)

黄酮醇苷(金丝桃苷)

抗肥胖

黄酮类

黄酮醇(槲皮素)

保护心肌

黄酮类

黄酮醇苷(异槲皮素、金丝桃苷)

保护肾脏

黄酮类

黄酮醇苷(金丝桃苷)

保护心脏

黄酮类

黄酮醇苷(紫云英苷)

抗细胞凋亡

黄酮类

黄酮醇苷(芦丁)

对铅致机体损伤有保护作用

黄酮类

二氢黄酮(柚皮素)

改善肠道屏障功能

黄酮类

异黄酮成分(葛根素)


A.4 杜仲叶胶囊申报获批的保健功能--增强免疫力

4.1 免疫力概述

免疫力是指人体对病菌病毒的防御能力,包括免疫细胞、免疫器官和免疫分子等组成部分。人体的免疫功能表现为防御、稳定、监视三个方面,其主要目标是机体识别和排除抗原性异物,维护机体生理内环境的稳定。免疫系统具有严密的调控机制,具有防御病邪侵袭和维持生理平衡防止持续性感染的能力。也就是说,个体免疫力的强弱决定着疾病的发生与否及机体的健康状况。

当免疫力低下时,人体对外来异物的识别和清除能力减弱,感染的风险增加,从而导致各种疾病的发病率上升。现代免疫学的中枢免疫器官胸腺的发育、衰老与萎缩也具有明显的年龄特征,与人体的免疫能力也呈正相关性。新生儿胸腺重量一般为10g~15g,出生后继续增长至13岁左右重量可达30g~40g,青春期后,随着年龄增长逐渐减少,到达老年时期,胸腺明显萎缩,重量仅15g左右,免疫功能也逐渐衰退,易受病原体感染。免疫力低下的人容易受到病毒和细菌的感染,尤其是呼吸道感染;免疫力低下的人容易感染皮肤病(如湿疹、荨麻疹、牛皮癣等),这些疾病可能与免疫系统对过敏原的反应有关;免疫力低下的人容易感染胃炎、肠炎、腹泻等胃肠道疾病,这些疾病可能与免疫系统对肠道微生物的反应有关;长期免疫力低下可能导致心血管疾病(如冠心病、中风等)的发病率上升,这些疾病可能与免疫系统对血管炎症的反应有关。此外,免疫力低下也可能增加血液中胆固醇的水平,从而增加心血管疾病的风险。另外,免疫力低下的人因为免疫系统无法有效地识别和清除癌细胞,导致基因突变,细胞增殖失控,从而增加癌症的风险。

A.4.2 杜仲叶胶囊的产品配方中医传统功效与增强免疫力

我国古代药书《神农本草经》、《本草纲目》等记载杜仲能补肝肾,实际上就是能增强肝肾功能,也就是增强肝肾解除体内毒素的能力,从而增强肌体的免疫功能。现代药理学认为,肝、肾是人体最重要的两大排毒器官,肝肾功能的增强,意味着排毒能力的增强,即免疫功能增强。《素问·刺法论》指出:“正气存内,邪不可干”,《素问·评热病论》也指出:“邪之所凑,其气必虚”。中医的“正气”即人体的机能活动和对外界环境的适应能力、抗病能力及康复能力,是机体识别和排除抗原性异物,维持自身生理平衡与稳定的功能。正气的强弱是疾病发生与否的决定性因素。调养正气是提高抗病能力的关键,其根源于肾,实际上体现了肾中精气的作用。正气是人体抗病能力的体现,与现代免疫学理论密切相关。

A.4.3 杜仲叶胶囊的产品配方药理研究与增强免疫力

杜仲叶胶囊的产品配方含有苯丙素类、木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、多糖、酚酸类类等六类化学成分,具有抗氧化、延缓衰老、降血压、降血脂、降血糖、抗癌、抗骨质疏松、保护神经、抗菌抗病毒、抗炎、增强机体免疫功能等广泛的作用。其中的绿原酸、桃叶珊瑚苷、京尼平苷、京尼平苷酸、丁香脂素二葡葡糖苷、丁香苷、杜仲黄酮、酸性多糖等化学成分与增强免疫有关。杜仲叶的标志性成分绿原酸是天然抗生素,具有很强的抗菌、抗病毒的能力;杜仲叶中的桃叶珊瑚苷与葡萄糖苷酶一起时也会产生明显的抗病毒作用;杜仲叶中的丁香苷具有增强肌体非特异性免疫功能;杜仲叶中含有的两种增强免疫活性的酸性多糖可增强机体非特异性免疫功能。基于杜仲叶胶囊的产品配方关于免疫力的药理研究,申报并获批增强免疫力的保健功能。

A.4.4 杜仲叶胶囊增强免疫力的动物实验

现代医学研究发现,杜仲叶含有绿原酸、总黄酮、杜仲多糖、桃叶珊瑚苷、京尼平苷、京尼平苷酸、槲皮素和山柰酚等多种活性成分,能够直接激活免疫细胞,调节免疫细胞分泌细胞因子,促进免疫细胞的增殖和分化,增加免疫细胞的数量和功能,增强机体的免疫应答能力。

陕西省疾病预防控制中心历经6个多月的动物试验,对杜仲叶胶囊分别进行了小鼠迟发型变态反应(DTH)测定试验、小鼠血清溶血素测定试验、小鼠抗体生成细胞(PFC)测定试验和小鼠炭廓清试验,报告结果见表A.3~表A.6,确认其具有有助于增强免疫力功能。

表A.3小鼠DTH测定试验

组别(g/kg·bw)

动物数(只)

足跖厚度差值

`X±S)/(mm)

P值

1.5

10

0.481±0.222

0.032

1.0

10

0.601±0.502

0.10

0.5

10

0.467±0.177

0.011

溶剂对照组

10

0.191±0.118

各剂量组小鼠足跖厚度差值与溶剂对照组比较明显增加,高、低剂量组差异显著(P < 0.05)。

表A.4 小鼠血清溶血素测定结果

组别(g/kg·bw)

动物数(只)

抗体积数(`X±S)

P值

1.5

10

190.40±15.66

0.129

1.0

10

203.10±22.46

0.005

0.5

10

195.50±27.34

0.040

溶剂对照组

10

171.70±15.50

高、中、低剂量组小鼠抗体积数与溶剂对照组比较均有明显增加;中、低剂量组小鼠抗体积数与溶剂对照组比较其差异显著(P < 0.01,P < 0.05)。

表A.5 小鼠抗体生成细胞(PFC)测定结果

组别(g/kg·bw)

动物数(只)

溶血空斑数/106脾细胞`X±S)

P值

1.5

10

727.00±130.98

0.086

1.0

10

775.00±150.43

0.019

0.5

10

794.00±228.87

0.010

溶剂对照组

10

565.00±126.43

高、中、低剂量组小鼠溶血空斑数均高于溶剂对照组;中、低剂量组小鼠溶血空斑数极显著或显著高于溶剂对照组(P < 0.01,P < 0.05)。

表 A.6 小鼠碳廓清试验结果

组别(g/kg·bw)

动物数(只)

吞噬指数(`X±S)

P值

1.5

10

4.820±0.816

0.025

1.0

10

4.139±0.987

0.670

0.5

10

3.936±0.736

0.958

溶剂对照组

10

3.786±0.803

高、中低剂量组小鼠吞噬指数均不同程度高于溶剂对照组;高剂量组小鼠吞噬指数显著高于溶剂对照组(P < 0.05)。

本次试验观察为阳性,可判定杜仲胶囊具有增强免疫力功能的作用。

A.5 杜仲叶胶囊的质量可靠性

A.5.1 杜仲叶胶囊的原料地道性

杜仲叶胶囊的原料选自陕西省略阳县。略阳县地处秦岭南麓,处在杜仲的地道产区和中心产区范围内。据统计,目前略阳杜仲的种植面积约为58.6万亩(1亩≈666.67㎡),总量约为1.29亿株,约占全国杜仲地存总量的13%,成为全国最大的杜仲基地县之一。

略阳县杜仲药效成分高。检测报告显示,略阳县杜仲药效成分松脂醇二葡萄糖苷含量、杜仲叶有效成分绿原酸含量均高于国家标准:产品均未检出农药残留,属于绿色产品,其理化品质均优于国家标准,所以略阳杜仲品质都属上乘。略阳杜仲皮标准样被录入《中华人民共和国药典》2000年版,2005年版延用,2003年率先取得国家有机杜仲食品认证。

1982年中央四部一局(原林业部、卫生部、商业部、农牧渔业部、医药管理局)选定了略阳作为杜仲商品生产基地县之一;1989略阳县成立了全国唯一的杜仲研究所;1992年第二次全国杜仲学术讨论

会在略阳县召开;1994年略阳杜仲生产列入国家星火计划;1995年略阳县正式加入中国杜仲协会,成为其中最重要行业会员之一;2000年被国家林业局首批命名为“中国名特优经济林—杜仲之乡”,2004年被中国林学会杜仲研究会命名为“中国第一杜仲优良品种(秦仲1—4号)繁育示范基地”。2004年略阳县杜仲产业被国家财政部、科技部列入杜仲良种繁育科技扶贫项目,被陕西省政府列入陕西省中药现代化(GAP)项目;2008年国家质量监督检验检疫总局公告“略阳杜仲”为地理标志产品;2012年“略阳杜仲”成功注册为国家地理标志证明商标,略阳县被国家林业局确定为重点林木良种基地。

A.5.2 杜仲叶胶囊生产工艺的先进性

西北农林科技大学张康健教授科研团队在对杜仲的研究过程中,研发了一种以杜仲叶为原料、通过一次投料连续提取杜仲总苷、杜仲总黄酮、绿原酸及杜仲酸性多糖的方法,其提取路线包括杜仲总苷——杜仲总黄酮——杜仲酸性多糖的提取路线和绿原酸——杜仲总黄酮——杜仲酸性多糖的提取路线,使提取的有效活性成分比传统的提取方式更具有活性且含量更多,杜仲叶胶囊标志性成分绿原酸含量大于或等于1216mg/100g,总黄酮含量(以芦丁计)大于或等于313mg/100g,远远大于杜仲叶原料的含量水平,足以保证产品功效。

 

A.6参考文献

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